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0TCR-T療法治療實(shí)體瘤取得突破，市場(chǎng)關(guān)注度不斷提升
相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2021年3月，Immatics公司宣布開發(fā)的TCR細(xì)胞療法，在劑量遞增臨床試驗(yàn)的早期階段就顯示出抗癌活性。接受治療的10名患者中，8位患者的腫瘤體積縮小，1位患者獲得部分緩解，結(jié)果表明TCR-T療法治療實(shí)體瘤初步臨床結(jié)果積極。
本土企業(yè)加速布局TCR-T領(lǐng)域，進(jìn)而推動(dòng)TCR-T療法行業(yè)發(fā)展。2020年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)香雪制藥控股子公司香雪精準(zhǔn)的TCRT-ESO-A2的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，這是國內(nèi)首個(gè)TCR-T項(xiàng)目獲FDA臨床試驗(yàn)許可。該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是針對(duì)實(shí)體瘤治療的國內(nèi)首個(gè)TCR-T項(xiàng)目，用于治療組織基因型為HLA-A*02:01，腫瘤抗原NY-ESO-1表達(dá)為陽性的實(shí)體瘤。
此外，國內(nèi)還有天科雅、可瑞生物、復(fù)星凱特、藥明巨諾、深圳因諾免疫、廣州來恩生物醫(yī)藥、深圳賓德生物等多家藥企已布局TCR-T細(xì)胞療法。
TCR-T療法的定義與基本流程
TCR-T療法（T Cell Receptor-Gene Engineered T Cells），是細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞療法。通過向普通T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及T細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域）或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識(shí)別靶細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤免疫效應(yīng)。TCR-T療法不僅能像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應(yīng)。TCR-T療法主要運(yùn)用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等腫瘤治療中。
TCR-T療法的操作流程可分為以下4步：
● 鑒定出一種或多種腫瘤抗原作為治療靶點(diǎn)；
● 獲得特異識(shí)別腫瘤抗原的的TCR序列；
● 采用基因工程技術(shù)，將編碼抗原特異的TCR基因序列導(dǎo)入患者自身T細(xì)胞中，從而獲得特異識(shí)別腫瘤抗原的TCR-T細(xì)胞；
● TCR-T細(xì)胞通過體外培養(yǎng)進(jìn)行大量擴(kuò)增之后，被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以殺死腫瘤細(xì)胞。
相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域更具優(yōu)勢(shì)
在多種細(xì)胞選項(xiàng)中，TCR-T和CAR-T因能夠表達(dá)特異性受體，靶向識(shí)別特異性的腫瘤細(xì)胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究。相較于CAR-T療法，TCR-T療法的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為：
TCR-T靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯
在實(shí)體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。由于MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當(dāng)TCR-T與CAR-T同時(shí)對(duì)實(shí)體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會(huì)在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，有效率較低。
TCR-T細(xì)胞在人體內(nèi)存留時(shí)間更長
TCR-T由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，完全人源化，所以不會(huì)引起機(jī)體的免疫排斥。同時(shí)，TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長時(shí)間。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀上也會(huì)消耗縮短CAR-T存活時(shí)間，影響治療結(jié)果。
由于TCR-T療法具有能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)外腫瘤特異性抗原、靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯、在人體內(nèi)存留時(shí)間更長等優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)將進(jìn)一步推動(dòng)TCR-T療法市場(chǎng)增長。
技術(shù)、市場(chǎng)等多重因素驅(qū)動(dòng)TCR-T療法行業(yè)快速發(fā)展
TCR-T與單細(xì)胞測(cè)序的結(jié)合是個(gè)性化治療的第一步
由于癌細(xì)胞中基因組部分被刪除或者擴(kuò)增，從而引起關(guān)鍵基因的缺失或者表達(dá)過量，干擾正常細(xì)胞生長，因此利用這種方法就能分析基因拷貝數(shù)目，從而診斷和治療癌癥。從疾病預(yù)后判斷到病情監(jiān)測(cè)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)都將為腫瘤研究人員提供大量的信息。
結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，未來TCR-T療法的發(fā)展方向或許是個(gè)體化治療?？梢酝ㄟ^單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，了解個(gè)體腫瘤的信息，從而進(jìn)行TCR定制服務(wù)。
噬菌體展示技術(shù)賦能TCR-T療法
香雪精準(zhǔn)在全球范圍內(nèi)率先將噬菌體展示技術(shù)應(yīng)用于T細(xì)胞受體研究，發(fā)明了TCR的定向進(jìn)化技術(shù)，并開發(fā)出了全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，使TCR識(shí)別pHLA的親和性提高了100萬倍以上。
此外，Immunocore使用ImmTACs技術(shù)，獲得高親和力TCR。ImmTACs使用了工程改造的TCR為基礎(chǔ)的靶向系統(tǒng)。TCR識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原，處理并遞呈到細(xì)胞表面，形成peptide-HLA復(fù)合物（pHLA）。通過噬菌體展示技術(shù)可以顯著提高TCR的親和力，比抗原抗體結(jié)合的親和還要高9倍左右。
并購合作促進(jìn)TCR-T行業(yè)資源整合
由于TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘高，市場(chǎng)準(zhǔn)入門檻難以跨越。在國際市場(chǎng)，并購與合作是生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)入TCR-T療法行業(yè)的重要方式，極大地促進(jìn)各項(xiàng)資源的整合，積極布局TCR-T療法行業(yè)市場(chǎng)。由于中國本土的生物醫(yī)藥企業(yè)整體科研水平較歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)尚有差距，本土企業(yè)青睞于采用合作的方式，布局TCR-T療法市場(chǎng)。未來，預(yù)計(jì)將有更多頭部生物醫(yī)藥企業(yè)采取并購、合資等方式，推動(dòng)資源的優(yōu)化整合，布局TCR-T療法市場(chǎng)。
深度見解：作為生物醫(yī)藥的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，全球TCR-T療法行業(yè)仍然處于實(shí)驗(yàn)研究階段，尚未有產(chǎn)品上市，中國本土企業(yè)正加緊布局相關(guān)領(lǐng)域
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