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02021年8月14日/醫(yī)麥客新聞 eMedClub PR News/--在CAR-T療法的領(lǐng)域中，對(duì)于血液腫瘤效果最為顯著，CAR-T療法在治療難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病時(shí)可以達(dá)到約90%完全緩解率，而在治療B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)可以達(dá)到約70%完全緩解率。
除此之外，部分臨床顯示，大約有20%的患者接受CAR-T治療后可以獲得長(zhǎng)期生存，CAR-T療法對(duì)于血液腫瘤展現(xiàn)出令人驚嘆療效。
根據(jù)2020年數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)癌癥死亡人數(shù)中前10的癌癥中，死亡數(shù)達(dá)到83%，僅有一項(xiàng)是血液腫瘤，其他九項(xiàng)都是實(shí)體瘤。
事實(shí)上，CAR-T在探索治療實(shí)體瘤的路上一直沒(méi)有停歇。不少研究機(jī)構(gòu)都嘗試過(guò)CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于實(shí)體瘤。但實(shí)體瘤分子復(fù)雜性的增加和良好抗原靶點(diǎn)的缺乏成為CAR-T細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)的巨大障礙。
近日，The Lancet Oncology雜志發(fā)表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對(duì)CAR-T細(xì)胞療法用于實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)及前景進(jìn)行了闡述。
2021年6月2日，細(xì)胞療法公司Tmunity Therapeutics一直在開(kāi)發(fā)前列腺特異性抗原（PSMA）導(dǎo)向的、TGF-β不敏感的CAR-T細(xì)胞。前列腺癌細(xì)胞分泌TGF-β作為免疫抑制因子，因此研究人員假設(shè)使用PSMA導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞與顯性失活TGF-β受體共表達(dá)將增強(qiáng)前列腺癌患者的抗腫瘤免疫力。
針對(duì)實(shí)體瘤前列腺特異性膜抗原（PSMA）開(kāi)發(fā)的一款CAR-T細(xì)胞療法慘遭挫折。起初，該療法在CART-PSMA-TGFβRDN試驗(yàn)顯示出乎意料的驚人療效，受試者的前列腺特異性抗原（PSA）大幅下降。
根據(jù)報(bào)道，在接受CAR-T細(xì)胞治療的各種血液癌癥患者中，多達(dá)一半的患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）以及細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。盡管研究人員給予了及時(shí)治療，但是嚴(yán)重患者的處理仍十分棘手，最終還是有兩名患者死亡。
一直以來(lái)，科學(xué)家也嘗試通過(guò)多種途徑來(lái)解決CAR-T療法在實(shí)體瘤中出現(xiàn)問(wèn)題，如之前的免疫腫瘤學(xué)公司Imugene Limited，通過(guò)CD19的溶瘤病毒CF33-CD19與CD9 CAR-T的聯(lián)合療法，利用溶瘤病毒增強(qiáng)CAR-T的靶向性將其遞送至實(shí)體瘤，進(jìn)一步增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞治療的療效。
盡管如此，實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展依然面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中最困難的是理想靶抗原的鑒定。值得注意的是，許多實(shí)體瘤相關(guān)的抗原也在健康組織上表達(dá)，從而增加了脫靶不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?？茖W(xué)家指出CAR-T療法靶向?qū)嶓w瘤之所以受到較多限制，主要是由于實(shí)體瘤的特殊免疫環(huán)境。
實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境對(duì)
CAR-T造成了哪些阻礙？
血液腫瘤和實(shí)體瘤最主要的區(qū)別就是實(shí)體瘤存在腫瘤微環(huán)境（TME）。
腫瘤微環(huán)境指的是腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移與腫瘤細(xì)胞所處的內(nèi)外環(huán)境有著密切聯(lián)系，它不僅包括腫瘤所在組織的結(jié)構(gòu)、功能和代謝，而且亦與腫瘤細(xì)胞自身的（核和胞質(zhì)）內(nèi)在環(huán)境有關(guān)。
▲ 腫瘤微環(huán)境（圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)）
TME的復(fù)雜環(huán)境往往利于腫瘤生長(zhǎng)，而不利于包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的人體免疫細(xì)胞生存。目前，已知的對(duì)腫瘤微環(huán)境造成的障礙有：
1、血管障礙與基質(zhì)障礙
在實(shí)體瘤的TME中，腫瘤血管是由腫瘤基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞（CAFs）和多種生長(zhǎng)因子的調(diào)控而生成的。TME環(huán)境下的異常導(dǎo)管系統(tǒng)和正常血管結(jié)構(gòu)不同，在這種環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞存活率下降，功能衰竭，也會(huì)導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞很難在腫瘤內(nèi)部遷移。此外，TME的基質(zhì)屏障由結(jié)締組織形成，所以具有物理上阻礙CAR-T細(xì)胞進(jìn)入并降低運(yùn)輸效率的作用。
2、免疫檢查點(diǎn)
免疫檢查點(diǎn)是維持自身耐受性和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)信號(hào)通路的關(guān)鍵因子。通過(guò)干預(yù)與影響T細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮作用，保護(hù)機(jī)體免于自身免疫和炎癥的傷害，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮功能時(shí)，會(huì)引發(fā)腫瘤耐受，使得腫瘤細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)的追殺。
3、免疫抑制細(xì)胞及細(xì)胞因子
抑制細(xì)胞：
T細(xì)胞（Tregs）通過(guò)其抑制功能來(lái)防止由于過(guò)度或不必要的免疫激活而導(dǎo)致的自身免疫和組織損傷，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。然而在腫瘤微環(huán)境中，Tregs細(xì)胞通過(guò)其高親和力IL-2受體從周?chē)鷶z取IL-2，使其無(wú)法用于反應(yīng)性T細(xì)胞。
腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞在腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展中展現(xiàn)出雙重性，TAN可通過(guò)釋放ROS和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷，通過(guò)釋放ROS抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并在抑制TGF-β后增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，TGF-β還能促進(jìn)T細(xì)胞分化成Tregs，促進(jìn)Tregs調(diào)節(jié)免疫功能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸。
細(xì)胞因子：
白介素10(IL-10)，也被稱(chēng)為人類(lèi)細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一種抗炎細(xì)胞因子。人體中白介素10是由IL-10基因編碼的，IL-10通過(guò)活化的巨噬細(xì)胞來(lái)抑制炎癥因子。IL-10可以通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，但也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對(duì)腫瘤患者長(zhǎng)期生存所必需的血管生成和轉(zhuǎn)移有根除和抑制作用。
通過(guò)了解與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的細(xì)胞因子，或許有助于新型CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)，提高歸巢能力。
4、靶點(diǎn)選擇問(wèn)題
在實(shí)體瘤中，最困難的挑戰(zhàn)是理想靶抗原的鑒定。血液癌癥通常表達(dá)單一的、特異性的、腫瘤相關(guān)抗原，所以能夠有效實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的特異性殺傷，而實(shí)體瘤具有顯著的抗原異質(zhì)性、可轉(zhuǎn)移性，因此篩選合適的表面特異性抗原存在難度，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。
值得關(guān)注的是，大部分研究選用的腫瘤相關(guān)抗原在正常組織中也會(huì)少量表達(dá)，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生脫靶毒性。如果只用一種單靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤，那么實(shí)體瘤高異質(zhì)性的特點(diǎn)就決定了其必然會(huì)復(fù)發(fā)或無(wú)法根除。
實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)與思考
盡管CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體瘤困難重重，但仍然值得期待。優(yōu)化CAR-T或CAR-T細(xì)胞與現(xiàn)有治療的聯(lián)合，這兩種方式均對(duì)提高CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤帶來(lái)希望。
此外，CAR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域存在巨大的臨床需求，目前CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤仍然充滿(mǎn)未知。但大量科研工作者與藥物研發(fā)專(zhuān)家正在積極探索，攻堅(jiān)克難。雖然該領(lǐng)域研究還處于探索階段，但隨著研究的不斷深入、相信未來(lái)將有更多實(shí)體瘤患者受益于CAR-T療法。
參考資料：
1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00353-3/fulltext
2.佰傲谷BioValley《CAR-T在腫瘤微環(huán)境中面臨哪些挑戰(zhàn)？》
3.北京藥監(jiān)《實(shí)體瘤領(lǐng)域CAR-T療法未來(lái)可期》
本文來(lái)源于：醫(yī)麥客
