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Vα24-不變NKT細(xì)胞在小鼠模型中展現(xiàn)了很強(qiáng)的抗癌特性而且和癌癥病人的良好恢復(fù)相關(guān)，但是在病人身體當(dāng)中的數(shù)量很少，從而限制了其臨床應(yīng)用。
文章報(bào)道了在臨床一期中三位病人，自體NKT細(xì)胞劑量升級(jí)治療的劑量I 的期中分析。自體NKT細(xì)胞共同表達(dá)GD2特意嵌合抗原受體和白細(xì)胞介素-15。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的對(duì)象是患有復(fù)發(fā)性以及難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童 (臨床實(shí)驗(yàn)編號(hào)：NCT03294954)。
這次臨床實(shí)驗(yàn)的首要和次要目標(biāo)分別是評(píng)估治療的安全性和抗腫瘤反應(yīng)，另外還評(píng)估病人的免疫反應(yīng)。研究人員體外擴(kuò)增了高純度NKT細(xì)胞（平均值+-方差;94.7+-3.8%）在用環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱去除病患體內(nèi)淋巴細(xì)胞，向病人輸入3*10^6/（身體表面平方米）劑量的細(xì)胞。環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱的使用可能是導(dǎo)致等級(jí)3到4血液學(xué)的不良反應(yīng)，因?yàn)樗麄儼l(fā)生在CAT-NKT細(xì)胞輸入之前。CAT-NKT細(xì)胞輸入沒(méi)有劑量限制毒理效應(yīng)。CAT-NKT在體內(nèi)擴(kuò)增，而且位于腫瘤內(nèi)，在一個(gè)病人中，細(xì)胞治療引發(fā)了客觀性反應(yīng)，減少了骨轉(zhuǎn)移病變。
這個(gè)初步結(jié)果說(shuō)明CAT-NKT細(xì)胞可以在臨床規(guī)模擴(kuò)增而且可以安全讓癌癥病人使用。
背景知識(shí)，支持?jǐn)?shù)據(jù)以及期刊簡(jiǎn)介：
1: 什么是不變NKT細(xì)胞？
NKT細(xì)胞自然殺傷T細(xì)胞，是一種異質(zhì)的T細(xì)胞，與T細(xì)胞和NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）擁有部分相同的特征。很多NK細(xì)胞能識(shí)別非多形的CD1d分子。CD1d分子是一類(lèi)抗原呈遞分子，可與自體和異體的脂質(zhì)和糖脂結(jié)合。NKT細(xì)胞大約只占到外周血T細(xì)胞的0.1%。研究人員把NKT細(xì)胞分為三類(lèi)。1型NKT細(xì)胞，又叫經(jīng)典NKT細(xì)胞，不變NKT細(xì)胞，Vα14不變NKT細(xì)胞，Vα24不變NKT細(xì)胞；2型NKT細(xì)胞又叫非經(jīng)典NKT細(xì)胞和變異NKT細(xì)胞；類(lèi)NKT細(xì)胞，又叫NK1.1+細(xì)胞，CD3+CD56+T細(xì)胞。
2: 什么是神經(jīng)母細(xì)胞瘤
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種在神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種由未成熟神經(jīng)細(xì)胞（稱(chēng)為神經(jīng)母細(xì)胞）生長(zhǎng)而來(lái)的癌癥。它是兒童腦外最常見(jiàn)的實(shí)體瘤。
神經(jīng)母細(xì)胞瘤可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng) (SNS) 中的任何部位。神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常發(fā)生于腹部，并且經(jīng)常發(fā)生于位于腎臟頂部的腎上腺的神經(jīng)組織中。也可發(fā)生于頸部、胸部或骨盆的神經(jīng)組織中。
3: 什么是CAR therapy?
嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor），也叫CAR T-細(xì)胞療法（CAR T-cell therapy），是一種用經(jīng)特殊轉(zhuǎn)化的T-細(xì)胞來(lái)更具體地以癌細(xì)胞為靶向的新免疫療法。醫(yī)生先從患者的血液中提取出T-細(xì)胞樣本，隨后對(duì)這些T-細(xì)胞進(jìn)行再造，從而讓它們的表面上生成名為嵌合抗原受體（CARs）的特殊結(jié)構(gòu)。當(dāng)這些CAR T-細(xì)胞被重新注射到患者體內(nèi)時(shí)，這些受體或許能幫助T-細(xì)胞識(shí)別、攻擊人體內(nèi)的癌細(xì)胞。本研究用了NKT細(xì)胞而不是T細(xì)胞作為CAR表達(dá)的載體。
4:重點(diǎn)結(jié)論以及數(shù)據(jù)支持
1）CAR-NKT細(xì)胞在復(fù)發(fā)性以及難治神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人中擴(kuò)增并持續(xù)存在。
a 通過(guò)流氏細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)，病人3在輸入NKT細(xì)胞之前，之后的NKT細(xì)胞的比例，以及周邊血樣本GD2-CAR的表達(dá)。在輸入NKT細(xì)胞4天前的CAR-NKT細(xì)胞比例是0.023%，輸入CAR-NKT細(xì)胞3個(gè)星期之后，NKT細(xì)胞比例提升到了0.16%。柱形圖展現(xiàn)了在輸入NKT細(xì)胞三個(gè)星期之后，CAR的表達(dá)(紅色，61.3%)和陰性對(duì)照（灰色，0.19%）相比。
b 三個(gè)病人周邊血的絕對(duì)NKT細(xì)胞數(shù)量。
c 血液循環(huán)中CAR-NKT細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量。
d 用熒光定量PCR檢測(cè)GD2-CAR插入基因復(fù)制數(shù)量/（ml周邊血）與注射CAR-NKT細(xì)胞三個(gè)小時(shí)后差異倍數(shù)。
e 單細(xì)胞基因表達(dá)無(wú)監(jiān)督集群分析，每一個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)細(xì)胞（總共9323個(gè)細(xì)胞）。
f 第二次分析后，GD2-CAR 插入基因的表達(dá)。
g 中央記憶與效應(yīng)型記憶基因表達(dá)的對(duì)比 h細(xì)胞激活標(biāo)記基因與細(xì)胞耗竭標(biāo)記基因表達(dá)。
2) CAR-NKT細(xì)胞可以滲透到腫瘤而且調(diào)節(jié)腫瘤消退。
a 流式細(xì)胞圖展示了病人1在輸入細(xì)胞兩個(gè)星期后NKT細(xì)胞在整個(gè)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(dá)(紅色，85.7%)和陰性對(duì)照（灰色，0.32%）
b 流式細(xì)胞圖展示了病人1在輸入細(xì)胞4周以后NKT細(xì)胞在骨髓中的比例。柱形圖比較了CAR的表達(dá)(紅色，4.11%)和陰性對(duì)照（灰色，0.33%）
c 三位病人4周輸入細(xì)胞后居里分?jǐn)?shù)與輸入前的對(duì)比。病人3居里分?jǐn)?shù)顯著降低。
d SPECT掃描和MIBG攝入顯示了病人2在不同時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)移的胸骨病變影像。從注射前到8周，病變逐漸消失。
5: 發(fā)表期刊簡(jiǎn)介
本文發(fā)表在自然-醫(yī)學(xué)（Nature Medicine）學(xué)術(shù)期刊，自然-醫(yī)學(xué)收錄生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的論文，包括基礎(chǔ)研究和早期臨床研究的研究文章、綜述、研究新聞及評(píng)論。文章議題包括癌癥、心血管疾病、基因治療、免疫學(xué)、免疫疫苗和神經(jīng)科學(xué)。該雜志旨在發(fā)表“展示新穎疾病過(guò)程的機(jī)理，有直接證據(jù)的生理相關(guān)的研究結(jié)果”的原創(chuàng)論文。
2013年自然醫(yī)學(xué)的影響因子為28.054，使它成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的研究文章中引用率最高的雜志。它也是引用率最高的原創(chuàng)性文章的科學(xué)雜志之一。與其相比，《科學(xué)》的影響因子為30.927，《自然》為29.273.
參考資料：
1） Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma: an interim analysis. Andras Heczey et al. Nature medicine,2020 v26.
